Die Abstammung des Seti II ist ungeklärt. Seine "Große königliche Gemahlin" war Tausret.

Seine Regierung fällt zeitlich mit der Herrschaft des Amenmesse zusammen. Wenn er der direkte Nachfolger des Menenptah war, hätte er von 1.203 bis 1.198 v. Chr. regiert, eine Zeit von 5 Jahren und 10 Monaten. Allerdings ist die Länge seiner Regierungsdauer umstritten, nachdem der Ägyptologe R. Krauss den Amenmesse als den unter Merenptah und auch unter Seti II belegten Vizekönig von Kusch, Messui, ansieht. 

Dieser Messui/Amenmesse soll als Gegenkönig zu Seti II über Oberägypten geherrscht haben. Gegner dieser Theorie sind Habachi, Gutgesell, Schmitz, Osing, v. Beckerath und Grimal, die Seti II erst nach Amenmesse ansetzen. Amenmesse gilt als Usurpator, denn Seti II ließ dessen Grabdekoration  in KV 10 zerstören.

In Karnak baute er vor dem 2. Pylon eine Barkenstation mit Kapellen für die thebanische Triade Amun-Muth-Chons. Im ganzen Land ist er inschriftlich bezeugt, vom Sinai bis Abu Simbel. Bedeutend sind die Papyri Anastasi IV - VI und d'Obiney, die aus seiner Zeit stammen.

Seti II regierte und starb offenbar in Pi-Ramesse. Im 7. Jahr der Tausret wurde er in ihr Grab umgebettet und nach dem Herrschaftsantritt des Sethnacht im ursprünglichen Grab KV 15 neu bestattet.

Seti's Nachfolger Siptah ist vermutlich sein Sohn mit einer syrischen Nebenfrau namens Sutiraja.